Documentos de la FDA recientemente revelados confirmaron el polémico camino sin precedentes transitado por la agencia reguladora para aprobar el medicamento Aduhelm (aducanumab) de Biogen para el Alzheimer, cuyo costo amenaza con desfondar al sistema de asistencia pública Medicare de Estados Unidos.

“Apresurada después de una revisión decisivamente negativa de asesores externos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) convocó a una serie de reuniones internas en marzo y abril en las que altos funcionarios elaboraron un plan para aprobar el medicamento para el Alzheimer de Biogen, Aduhelm”, investigaron los periodistas Matthew Herper, Damian Garde y Adam Feuerstein de sitio estadounidense STAT.

Las reuniones quedaron plasmadas en una serie de documentos publicados recientemente por la FDA para explicar su decisión de utilizar una vía inusual, llamada aprobación acelerada, para aprobar Aduhelm (Aducanumab).

La publicación de 83 páginas de documentos internos decantó después de semanas de fuertes críticas a la FDA, que se apartó de los protocolos precedentes regulatorios para aprobar el tratamiento de Biogen.

En lugar de juzgar a Aduhelm en función de su efecto sobre la progresión de la enfermedad de Alzheimer, cuya evidencia es discutible, la agencia aprobó el fármaco basándose en su capacidad para eliminar las placas cerebrales llamadas beta-amiloide, que se cree que contribuyen a la enfermedad.

Aaron Kesselheim, profesor de Medicina de Harvard, quien renunció a su cargo en el comité asesor de la FDA en protesta, lo calificó como "probablemente la peor decisión de aprobación de medicamentos en la historia reciente de Estados Unidos".

"Estamos totalmente en desacuerdo con esa caracterización de nuestra decisión", se defendió Patrizia Cavazzoni, directora de la División de Medicamentos de la FDA, en una entrevista con STAT. "Creemos que la decisión se basa en una base muy sólida, en lo que respecta a los datos y la justificación para utilizar la aprobación acelerada para dar luz verde a este medicamento".

La controversia se agravó a continuación de la aprobación, cuando Biogen anunció que el precio de lista de Aduhelm será de 56 mil dólares el tratamiento.

“Es probable que más de un millón de estadounidenses sean elegibles para el tratamiento, lo que convierte al producto de Biogen en un potencial destructor del presupuesto de Medicare”, escribieron los periodistas.

“Después de la reunión de noviembre de 2020 en la que sus asesores externos recomendaron no aprobar Aduhelm, la FDA pasó meses enfrascada en un debate sobre la evidencia que respalda el tratamiento de Biogen.

Para varios de sus funcionarios, los datos de Biogen, extraídos de dos ensayos clínicos, uno positivo y otro negativo, eran demasiado confusos para respaldar la idea de que Aduhelm retrasó la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Para otros, la evidencia, combinada con un deseo desesperado de nuevos tratamientos, fue suficiente para justificar la aprobación del medicamento”, publicó STAT.

Los periodistas que analizaron los documentos revelados por la agencia reguladora estadounidense, hallaron que “en dos reuniones, el 31 de marzo y el 7 de abril, los funcionarios de la FDA presentaron la solicitud de Biogen al Consejo de Revisión de Programas y Políticas Médicas, un grupo interno que ayuda a establecer la política de la agencia”.

Según un resumen de la FDA de la reunión del Consejo de Revisión, lo que surgió fue un tercer camino: si bien no está claro que Aduhelm realmente ralentice el Alzheimer, hubo "evidencia convincente" de que tuvo un efecto "sólido" sobre las placas amiloides.

El Consejo de Revisión concluyó, basándose en el conocimiento actual de la enfermedad, que es "razonablemente probable" que el efecto de Aduhelm sobre el amiloide prediga un beneficio cognitivo, que "respalda la aprobación acelerada" del fármaco de Biogen, según el resumen de la FDA.

Pero, la aprobación acelerada “rompería el precedente de la agencia” se advirtió internamente en la FDA, porque “la aprobación acelerada se usa tradicionalmente para tratamientos que aún no se han probado en grandes ensayos”.

En el caso de Biogen, Aduhelm pasó por dos estudios de Fase 3 y encontró evidencia contradictoria. El consejo de asesores, citando la ley federal, concluyó que la FDA tenía la autoridad para utilizar la aprobación acelerada en cualquier tratamiento "tras la determinación de que el producto tiene un efecto sobre un criterio de valoración sustituto que es razonablemente probable que prediga un beneficio clínico". El amiloide encajaba perfectamente.

“Reconocimos que esto realmente encaja muy bien en ese paradigma de aprobación acelerada”, respondió Peter Stein, director de la Oficina de Nuevos Medicamentos de la FDA, en una entrevista con STAT. “No fuimos nosotros tratando de meter una clavija redonda en un agujero cuadrado. Este es un programa que encaja muy bien”, graficó.

Con esa idea en mente, el 26 de abril, siete altos funcionarios de la FDA se reunieron para revisar la concesión de una aprobación acelerada a Aduhelm.

Cavazzoni y Peter Marks, jefe de la División de Biológicos de la FDA, estuvieron a favor. También, el principal oncólogo de la FDA, Richard Pazdur, quien fue contratado por su experiencia en el uso de la aprobación acelerada para nuevos tratamientos contra el cáncer. Los directores a cargo de las divisiones de Farmacología Clínica y Políticas Médicas de la FDA también estuvieron de acuerdo.

El director de la Oficina de Ciencias Traslacionales de la agencia se abstuvo y Sylva Collins, directora de la Oficina de Bioestadística de la FDA, fue la única voz disidente.

El resumen de la agencia no describe más reuniones sobre el tema. Seis semanas después, el 7 de junio, la FDA anunció la aprobación acelerada de Aduhelm.

Ausentes durante la reunión de fines de abril, pero mencionados en otros memorandos, hubo argumentos de los estadísticos de la FDA de que el medicamento no debería ser aprobado.

También se incluyen en los documentos referencias al análisis de otros seis medicamentos para el Alzheimer que la FDA ayudó a usar para justificar la decisión.

Cavazzoni dijo que la FDA está publicando algunos documentos antes de sus plazos habituales debido a la intensidad del debate público, y que seguirá aportando información más detallada sobre la revisión estadística de otros medicamentos para la enfermedad de Alzheimer.

Peter Stein escribió que "la evidencia no es lo suficientemente convincente o persuasiva para cumplir con el estándar de evidencia sustancial para la aprobación estándar". Sin embargo, señaló más tarde: "No obstante, estoy de acuerdo en que los resultados discutidos anteriormente sugieren fuertemente que el tratamiento con aducanumab puede resultar en un beneficio clínico".

Los funcionarios de la FDA reconocieron que la aprobación acelerada es inusual porque generalmente se usa cuando no se completan los estudios que evalúan la eficacia. En el caso de Aduhelm, el problema es que uno de estos estudios había fracasado.

Otro documento, de la Oficina de Neurociencia de la FDA, también pareció luchar con las implicancias de la decisión y en tono de advertencia preguntó: “¿Aprobar el fármaco significaría que las empresas intentarían salvar los ensayos fallidos apuntando a un denominado criterio de valoración sustituto después de los hechos?. ¿Esto resultaría en medicamentos menos efectivos?”.

De hecho, la pregunta tuvo su respuesta cuando Eli Lilly anunció semanas después que pedirá un tratamiento similar para su medicamento para el Alzheimer.

Pero los funcionarios de la FDA concluyeron a tales interrogaantes que "las circunstancias aquí son fundamentalmente diferentes", argumentando que existía alguna evidencia que sugiere que la eliminación de la placa amiloide predecirá un beneficio clínico.

Cavazzoni reiteró que la agencia está "muy segura de que los datos son sólidos" y “de hecho, debido a que el tamaño de este programa era tan grande, que incluía un poco más de 3.000 pacientes en la base de datos de seguridad, esta es una situación en la que la incertidumbre habitual que tendríamos en una situación de aprobación acelerada es en realidad menor porque tenemos tantos datos clínicos”.

Desde la aprobación de la memantina en 2003, la FDA no había autorizado ningún nuevo medicamento para el Alzheimer. Frente a un arsenal de medicamentos sintomáticos con nulo efecto, aducanumab podría ser la primera terapia modificadora de la enfermedad, aunque las evidencias que sustentan esta hipótesis son contradictorias y, en el mejor de los casos, su beneficio sería limitado, evaluaron neurólogos y otros profesionales médicos para STAT.

Biogen tiene nueve años para presentar datos que demuestren beneficio clínico, un tiempo durante el cual se podrá acceder al medicamento sin restricciones.

"Nuestro fármaco es el único que combate la supuesta causa del Alzheimer", afirmaron voceros de Biogen, en respuesta a la requisitoria periodística y las críticas. Ahora tiene nueve años para demostrar su supuesta eficacia.

Los expertos consideran que el fármaco no solo no dispone de evidencias suficientes de que redujera el deterioro cognitivo, sino que apuntaron que puede ocasionar efectos adversos graves de inflamación y hemorragia cerebral, detectados en hasta el 40% de los pacientes que recibieron las dosis más altas del biológico.

La FDA argumenta que su decisión no coincide con la opinión de los panelistas porque no se les pidió que valoraran su aprobación acelerada (en base a su efecto sobre el beta amiloide), solo si su beneficio clínico superaba los riesgos.

“La justificación del biomarcador en ausencia de un beneficio clínico consistente después de 18 meses de tratamiento es indefendible”, señaló el neurólogo David Knopman, de la Clínica Mayo, en un e-mail remitido a la FDA para comunicar su dimisión del Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico.

Knopman, que no participó en la reunión de noviembre para evitar un conflicto de intereses ya que fue uno de los investigadores principales de uno de los ensayos de aducanumab, lamentó que la FDA se haya “burlado” de su comité asesor.

Otro de los expertos que han dimitido, Joel Perlmutter, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, ha denunciado públicamente que la aprobación de un fármaco que no es eficaz puede dañar la investigación futura de nuevos tratamientos eficaces para el Alzheimer ya que baja el nivel de exigencia, y considera que el dinero que costará implementar la terapia en Estados Unidos estaría mejor invertido en el desarrollo de nuevos ensayos con aducanumab u otras terapias.  

En su carta de renuncia dirigida a la agencia, Aaron Kesselheim, profesor de Medicina de Harvard, señaló que es “probablemente la peor decisión de aprobación de un fármaco en la historia reciente de Estados Unidos”.

En declaraciones a STAT, Kesselheim afirmó que la aprobación sienta “un precedente peligroso”, ya que sugiere que una compañía puede en el último momento solicitar este tipo de aprobación condicional cuando los objetivos primarios de los ensayos clínicos no alcanzan el nivel exigido por la FDA.

Y sus comentarios se cristalizaron semanas después, cuando Eli Lilly apareció con su propio medicamento solicitando un procedimiento acelerado similar.

También en STAT, el bioestadista Scott Emerson, profesor de la Universidad de Washington, que ha participado como asesor en múltiples paneles sobre distintas enfermedades, expuso que aunque no es la primera vez que la FDA contradice el veredicto de un comité independiente de expertos, sí que es inédito que ningún miembro votara a favor y pese a todo, la agencia diera luz verde.

Un estudio sobre las aprobaciones de la FDA entre 2008 y 2015 precisó que el 22% de las veces la agencia no siguió los veredictos de sus expertos independientes, a los que convoca cuando tiene dudas sobre si aprobar o no un medicamento. Pero en todos los casos, las votaciones en el consejo de asesores siempre fueron ajustadas, a diferencia de esta vez.

La aprobación no solo reduce aún más los estándares de evidencia para nuevos medicamentos, sino que tiene serias implicaciones para la financiación de grupos de pacientes y la sostenibilidad financiera de los pagadores públicos, entre otras derivaciones de la aprobación de Aduhelm.

Los periodistas de STAT señalaron que Aduhelm podría aumentar considerablemente el gasto de Medicare si los Centros de Medicare y Medicaid (CMS) deciden que Medicare debe cubrir el costo total del medicamento.

 “El precio al por mayor de Aduhelm es la friolera de 56.000 dólares por año, sin contar los costos de los escáneres cerebrales para monitorear los posibles efectos secundarios (que se estiman en 30.000 dólares por paciente).

La consultora Altarum especializada en “Solutions to Advance Health” calculó que si se prescribe Aduhelm al millón de estadounidenses con Alzheimer leve, el costo del medicamento aumentará los gastos nacionales en salud en más del 1%, alcanzando un costo anual de 73 mil millones de dólares para 2028.

En el extremo más bajo, algunos analistas han especulado que Medicare podría pagar en última instancia alrededor de 6 mil millones de dólares en aducanumab al año.

Pero en el extremo superior, las estimaciones alcanzan los 29 mil millones, una cifra que es más alta que el presupuesto de 23 mil millones de la NASA y que supera con creces los presupuestos de otras agencias como los CDC (Centros para el Control y Prevención de Enfermedades) que reciben del gobierno federal 8 mil millones anuales.

En total, el gasto en el medicamento, que tiene un precio 56.000 dólares al año, podría aumentar la factura anual de Medicare en un 50%.

Biogen estima que la población prevista para el aducanumab (pacientes en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer sintomática) es de aproximadamente 1.5 millones de estadounidenses. Pero es probable que muchos pacientes se sientan disuadidos por los posibles efectos secundarios asociados con el medicamento, incluido un tipo de inflamación en el cerebro llamada ARIA. Decenas de médicos también han dicho que no están lo suficientemente impresionados por la eficacia del medicamento como para recetarlo.

Si bien Medicare asumirá la mayor carga de costos para Aduhelm, el impacto en Medicaid probablemente también será significativo, como señalaron los profesores de derecho Nicholas Bagley y Rachel Sachs en un artículo de opinión reciente en The Atlantic.

Medicaid es el programa de seguro público administrado por el Estado que cubre a los hogares de bajos ingresos. La mayoría de las personas con la enfermedad de Alzheimer estarán cubiertas por Medicare, pero hay muchas que también están cubiertas por Medicaid y algunas cubiertas solo por Medicaid.

Además, se estima que 200.000 estadounidenses menores de 65 años padecen la enfermedad de Alzheimer. Pero incluso si solo una décima parte de los beneficiarios elegibles de Medicaid reciben Aduhelm, le costará a Medicaid 1.34 mil millones por año, más que cualquier otro medicamento que el programa cubra actualmente.

Además, STAT advirtió que “en gran medida se ha pasado por alto uno interrogante crítico: una vez que los pacientes comienzan a tomar el medicamento, ¿cómo sabrán cuándo es el momento de dejar de hacerlo?.

"No tenemos ninguna orientación sobre cuánto tiempo se debe administrar este medicamento a alguien que no experimenta eventos adversos", opinó William Mantyh, neurólogo del comportamiento en M Health Fairview University of Minnesota Medical Center.

"Con un medicamento como aducanumab, donde la eficacia demostrada por adelantado está en el aire, realmente hace que al médico le resulte difícil averiguar cuándo suspender el medicamento en función de los síntomas clínicos del paciente", advirtió.

Los médicos que atienden a pacientes con Alzheimer le dijeron a STAT que será fundamental, y extremadamente difícil, saber si el medicamento está funcionando y, si lo está, si esos efectos están disminuyendo con el tiempo.

“Es un cálculo de riesgo-beneficio inherente a la decisión de comenzar o continuar con cualquier medicamento. Pero con un medicamento como Aduhelm, que conlleva el riesgo de efectos secundarios graves y un alto precio de 56.000 al año, lo que está en juego es aún mayor. Y esa matemática se complica aún más por el polémico debate sobre si Biogen incluso mostró suficientes beneficios para justificar la aprobación del fármaco”, concluyó la editorial.

ELI LILLY PEDIRÁ AHORA A LA FDA IGUAL PROCEDIMIENTO ACELERADO PARA SU MEDICAMENTO

Eli Lilly solicitará una aprobación acelerada de la FDA para su tratamiento para el Alzheimer, donanemab, en igualdad de condiciones con el procedimiento que consiguió Biogen para el suyo.

“Lilly hizo el anuncio semanas después de que la FDA emitiera su fatídica decisión sobre el aducanumab de Biogen, un fármaco dirigido a amiloides que ha sido criticado por no ser lo suficientemente eficaz para su aprobación”, informó Phrma Manufacturing.

Lilly informó en enero resultados preliminares positivos de un ensayo en etapa intermedia de donanemab, un tratamiento con anticuerpos que también se dirige a las placas amiloides en el cerebro.

Los resultados del estudio de fase 2, llamado TRAILBLAZER-ALZ, mostraron que el fármaco redujo la tasa de disminución en un 32%, en comparación con el placebo, en una escala clínica de Alzheimer.

Lilly también está llevando a cabo un ensayo de fase 3 del fármaco. Pero con el procedimiento acelerado de aprobación de la FDA establecido para Aduhelm, el laboratorio no esperará ahora los resultados de su ensayo hasta la última etapa y solicitará la aprobación según los resultados de TRAILBLAZER-ALZ.

La noticia de la próxima presentación de Lilly hizo que las acciones de la compañía subieran un 8% antes de que comenzara la negociación con la agencia reguladora.