Se denomina encorafenib y está indicada para el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico (en combinación con un inhibidor EGFR) y para el melanoma no resecable o metastásico (combinado con un inhibidor MEK), en ambos casos tras constatar la presencia de la mutación genética BRAF. En dos combinaciones distintas, actúa sobre subtipos de ambos tumores.

El cáncer de colon y recto es el segundo más frecuente en nuestro país, detrás del cáncer de mama y por sobre los de pulmón, próstata y riñón^[1]; el melanoma es el tipo de cáncer de piel más agresivo.

La disponibilidad en la Argentina de una nueva droga, encorafenib, amplía las opciones terapéuticas para el tratamiento de dos tipos de cáncer en estadio avanzados que presenten una alteración genética del gen BRAF.

La nueva droga, presentada por Pfizer –laboratorio integrante de la cámara empresaria CAEME- es una terapia dirigida que, en dos combinaciones distintas con otros medicamentos también selectivos o personalizados, demostró beneficios en el tratamiento del cáncer colorrectal (colon y recto) en estadio metastásico y del melanoma no resecable o metastásico.

Encorafenib inhibe la acción de una vía (denominada MAPK), responsable de estimular el crecimiento y la proliferación de células tumorales ^[2].

Siempre en aquellos casos en que se constate la presencia de la mutación BRAF. Encorafenib se administra como terapia en segunda línea para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en combinación con cetuximab, un anticuerpo monoclonal que ataca al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína que se encuentra alterada en las células malignas, favoreciendo su crecimiento y multiplicación^[3].

En los casos de melanoma no resecable o metastásico, la indicación es a partir de primera línea de tratamiento junto a binimetinib, una medicación que inhibe la actividad de unas proteínas (MEK1 y MEK2) que se encuentran alteradas y que favorecen el proceso de multiplicación de las células cancerosas ^[4]. Tanto encorafenib como binimetinib se administran en forma oral, mientras que el cetuximab es por vía intravenosa.

“Estamos asistiendo a una etapa de la medicina personalizada, en la búsqueda del mejor tratamiento para el paciente adecuado y la disponibilidad de esta combinación es un ejemplo claro de avances en esta área específica de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E. Hasta ahora, no contábamos en Argentina con un esquema de tratamiento específico para este subtipo de tumor”, afirmó Juan Manuel O’Connor, médico oncólogo, Jefe de la Unidad de Tumores Gastrointestinales del Instituto Privado de Oncología Alexander Fleming.

“El cáncer de colon en nuestro país es un problema serio de salud. Constituye la segunda causa en incidencia y mortalidad dentro de los distintos tumores, por lo que son cuadros frecuentes en el consultorio del oncólogo. En ese sentido, poder contar con nuevas opciones terapéuticas y dirigidas por biomarcadores, como en este caso, permite tener mayor probabilidad de respuesta y mayor beneficio clínico para el paciente”, completó el doctor O’Connor.

La aprobación que otorgó la ANMAT para el uso combinado de encorafenib + cetuximab para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E se basó en los resultados del estudio clínico BEACON CRC ^[5], que demostró que esa combinación obtenía una tasa de respuesta objetiva 10 veces superior (20% vs. 2%) a la alcanzada con la medicación estándar; también la sobrevida global (SG) fue superior: 8,4 meses contra 5,4 meses del grupo control y la mediana de sobrevida libre de progresión (SPL) lograda fue de 4,2 meses contra 1,5 meses.

La tasa de respuesta objetiva muestra la reducción tanto del número como del tamaño de la metástasis^[6], es un indicador indiscutible de la eficacia del tratamiento, mientras que la mediana de sobrevida libre de progresión, como su nombre lo indica, está señalando el tiempo que se logra sin que la enfermedad avance^[7]. Por último, la sobrevida global marca el promedio de vida extendida por el uso de la medicación, incluyendo mortalidad por cualquier causa^[8].

La combinación de encorafenib con cetuximab fue superior al tratamiento estándar en todas estas variables analizadas (⁵⁾.

De acuerdo con cifras del Instituto Nacional del Cáncer a partir de proyecciones del Observatorio Global del Cáncer (GLOBOCAN 2020)^[9], se diagnostican en nuestro país casi 16 mil casos de cáncer colorrectal (CCR) por año, lo que lo transforma en el tipo de tumor más frecuente luego del cáncer de mama y por sobre los de pulmón, próstata y riñón, representando el 12.1% del total de los casos.

Además, mueren por año más de 7 mil personas por este tipo de tumor en nuestro país, según el último informe de estadísticas vitales (DEIS 2020)[10] del Ministerio de Salud de la Nación.

Son factores de riesgo para desarrollar cáncer colorrectal, entre otros, aquellos relacionados con el estilo de vida, como sedentarismo, mala alimentación, sobrepeso y obesidad, consumo excesivo de alcohol y el tabaquismo.

También lo son tener antecedentes personales o familiares de cáncer colorrectal o de pólipos colorrectales y de enfermedad inflamatoria intestinal (como la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa)^[11].

Si bien muchas personas no experimentan síntomas en los primeros estadios de la enfermedad, cambios en la evacuación intestinal, presencia de sangrado en materia fecal, dolores abdominales y pérdida repentina de peso, entre otros, ameritan la consulta inmediata con el especialista^[12].

Si se realizan los estudios de rutina, como colonoscopía o análisis de sangre oculta en materia fecal, se puede detectar temprano o incluso prevenir.

En líneas generales, se recomienda realizarlo a partir de los 45 años de edad^[13]. El CCR puede afectar tanto a varones como a mujeres^[14] y, en la gran mayoría de los casos, se presenta sin que haya antecedentes en la familia^[15].

En opinión del doctor O’Connor “el cáncer de colon es una enfermedad prevenible y podemos reducir su mortalidad. Es importante tenerlo en cuenta y concurrir al médico para realizar los estudios correspondientes”.

“Por otra parte, la innovación y el mejor conocimiento de la biología de la enfermedad nos permite mejorar las opciones de tratamiento como en el caso de pacientes con esta mutación en BRAF V600E”, completó.

Aprobación en melanoma

En cuanto a la aprobación de la combinación de encorafenib y binimetinib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600[16], esta se respaldó en el estudio COLUMBUS ^[17] , publicado en The Lancet^[18], un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3.

La investigación demostró que la nueva combinación obtuvo una mejora significativa en la mediana de sobrevida libre de progresión y de sobrevida global en comparación con la droga vemurafenib, alcanzando una mediana de sobrevida libre de progresión de 14,9 meses en comparación con los 7,3 meses evidenciada en el grupo control, y una mediana de sobrevida global de 33,6 meses que duplica la sobrevida global evidenciada en el grupo control (16,9 meses)(¹⁶⁾.

Ninguna combinación había demostrado hasta ahora una mediana de sobrevida global superior a los 25 meses, por lo que el nuevo tratamiento combinado tiene el potencial de pasar a representar un nuevo estándar para la atención de los pacientes con esta mutación.

“Los avances conseguidos en estos últimos años en el tratamiento del melanoma avanzado son muy importantes, tanto en cuanto a blancos moleculares como a inmunoterapia”, destacó Gabriela Cinat, médica oncóloga, Jefa de la Unidad Funcional de Melanoma y Sarcoma del Instituto de Oncología ‘Ángel. H. Roffo’ de la Universidad de Buenos Aires.

“Hemos logrado controlar esta enfermedad por años en un porcentaje creciente de casos, pero sabemos que por el momento más de la mitad de los pacientes van a terminar falleciendo por esta causa. Disponer de nuevas opciones de tratamiento que puedan superar la eficacia y/o mejorar la tolerancia de los tratamientos ya establecidos es siempre bienvenido”, sostuvo Cinat.

“Esta combinación claramente ha demostrado su eficacia en este escenario y, si bien no está comparada cabeza a cabeza con las otras dos previamente aprobadas que actúan a través de un mecanismo de acción muy parecido, podríamos decir que al menos su eficacia es similar. Su perfil de toxicidad parecería ser, en líneas generales, más tolerable que las otras, especialmente en cuanto a síntomas similares a la gripe o reacciones cutáneas”, consignó la doctora Cinat. 

“Todos estos adelantos se lograron gracias a la investigación -tanto básica como clínica- en forma mancomunada”, completó.

Las principales condiciones que incrementan el riesgo de desarrollar melanoma son la exposición excesiva a la luz solar, la edad, los antecedentes familiares y el tabaquismo. Entre otros, también se destacan tener gran cantidad de lunares y ser de piel muy blanca, con pecas, cabello rubio o pelirrojo y ojos claros^[19].

Actualmente, ambas combinaciones, tanto para cáncer colorrectal metastásico como para melanoma avanzado, además de la aprobación de la ANMAT, se encuentran aprobadas y disponibles en los Estados Unidos, Europa, América Latina y muchos otros países del mundo.

Acerca de la mutación BRAF

La mutación BRAF es una de las más comunes tanto en los casos de cáncer colorrectal (CCR) metastásico (representa el 10 y el 12%) como en melanoma avanzado (se da en alrededor de la mitad de los pacientes^[20]).

Es una mutación que activa persistentemente una vía (denominada MAPK), que puede estimular el crecimiento y la proliferación de células tumorales.

La inhibición dual de la vía MAPK mejora la actividad antitumoral y reduce los mecanismos de resistencia. Específicamente, la inhibición combinada de BRAF con EGFR (en cáncer colon) o con MEK (en melanoma) reduce la reactivación de la señalización MAPK^[21],[22], lo cual explica los beneficios significativos de esta inhibición conjunta en los dos tipos de cáncer avanzados.

Acerca del test para estudiar los biomarcadores

Para determinar la existencia de la mutación BRAF, el oncólogo tratante debe sospechar esa posibilidad y solicitar un test molecular específico mediante biopsia de tejido o un análisis de sangre (biopsia líquida) para CCR, o mediante biopsia de tejido para el caso de melanoma.

“La realización del test o estudio de estos biomarcadores no debería presentar demoras luego del pedido médico. En cáncer de colon es parte del estudio estándar de biomarcadores para tomar la decisión del tratamiento de primera línea; existe conocimiento y difusión para su uso en este escenario, es decir, para solicitar la determinación por parte del médico tratante y, actualmente, ya sea su determinación en tejido o a través de biopsia líquida, tarda entre 5 a 7 días hábiles, lo cual simplifica y optimiza tiempos para las decisiones en cuanto al tratamiento a realizar”, indicó el doctor O’Connor.

“Esta determinación se puede realizar en algunos laboratorios especializados. En el caso de melanoma avanzado, en nuestro país no siempre lo cubre el sistema de salud. La industria farmacéutica brinda el acceso a plataformas donde se puede realizar dicha determinación sin costo para el paciente o el sistema. Es importante tener un rápido acceso al estudio ya que en algunos casos es determinante para elegir el tipo de tratamiento a instaurar”, subrayó la doctora Cinat.

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[1] Instituto Nacional del Cáncer. Estadísticas. Incidencia. Link. Consultado el 14/3/2023https://www.argentina.gob.ar/salud/instituto-nacional-del-cancer/estadisticas/incidencia
[2] https://cordis.europa.eu/article/id/83512-investigating-the-mapk-pathway/es
[3] Sociedad Americana de Cáncer. Tratamiento del cáncer de laringe. Terapia dirigida. Link. Consultado el 14/3/2023
[4] Sociedad Americana de Cáncer. Diccionarios. Inhibidor de MEK. Link. Consultado el 14/3/2023
[5] Kopetz, S, etc al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1632-1643. Link.
[6] Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. Definición de tasa de respuesta objetiva. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/tasa-de-respuesta-objetiva Último acceso: Marzo 2023
[7] Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. Definición de sobrevida libre de progresión. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/supervivencia-sin-progresion. Último acceso: Marzo 2023.
[8] Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. Definición de sobrevida global. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/supervivencia-general. Último acceso: Marzo 2023
[9] Instituto Nacional del Cáncer. Estadísticas. Incidencia. Link. Consultado el 14/3/2023
[10] https://www.argentina.gob.ar/sites/default/files/serie5numero64_web.pdf
[11] Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades CDC . Cáncer colorrectal. Información básica. Factores de riesgo. Link .
Consultado el 14/3/2023
[12] Mayo Clinic. Cáncer de colon, síntomas y causas. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/colon-cancer/symptoms-causes/syc-20353669 . Último acceso: Marzo 2023
[13] Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos. Screening de cáncer colorrectal. Disponible en: https://www.cdc.gov/spanish/cancer/colorectal/basic_info/screening/index.htm. Último acceso: Marzo 2023
[14] Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos. Datos demográficos. Disponible en: https://gis.cdc.gov/Cancer/USCS/#/Demographics/ Último acceso: Marzo 2023
[15] Sociedad Americana del Cáncer. Factores de riesgo del Cáncer Colorrecta. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-colon-o-recto/causas-riesgos-prevencion/factores-de-riesgo.html Último acceso: Marzo 2023
[16] Braftovi prospecto local aprobado por ANMAT
[17]NIH. ClinicalTrials. Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 Versus Vemurafenib and LGX818 Monotherapy in BRAF Mutant Melanoma (COLUMBUS). Link. Consultado el 14/3/2023
[18] Dummer, r. et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. September 18, 2018. Link. Consultado el 14/4/2023
[19]Sociedad Americana de Cáncer. Melanoma. Factores de riesgo. Link. Consultado el 14/3/2023
[20] Vultur A, Villanueva J, Herlyn M. Targeting BRAF in advanced melanoma: a first step toward manageable disease. Clin Cancer Res. 2011;17:1658-1663.
[21] Cheng L, Lopez-Beltran A, Massari F, MacLennan GT, Montironi R. Molecular testing for BRAF mutations to inform melanoma treatment decisions: a move toward precision medicine. Mod Pathol. 2018;31(1):24-38.
[22]Croce L, Coperchini F, Magri F, Chiovato L, Rotondi M. The multifaceted anti-cancer effects of BRAF-inhibitors. Oncotarget. 2019 Nov 12;10(61):6623-6640. doi: 10.18632/oncotarget.27304. PMID: 31762942; PMCID: PMC6859927