Consiste en la combinación de dos drogas: una inmunoterapia, avelumab, y una terapia dirigida, axitinib.
Demostró reducir un 31% el riesgo de avance de la enfermedad o muerte[1]
Es un tratamiento para el carcinoma avanzado de células renales (CCR), que afecta a cerca de 2 mil argentinos cada año[2],[3],[4],[5],[6].
Argentina es el segundo en el mundo y el primero de Latinoamérica en disponer de esta alternativa terapéutica (1).

El cáncer de riñón, con cerca de 5 mil nuevos casos totales cada año 2 , es el quinto más frecuente en nuestro país, detrás del de mama, colon, próstata y pulmón.

La combinación de las drogas avelumab y axitinib ya está disponible en la Argentina informaron hoy los laboratorios Pfizer y Merck.
La aprobación de avelumab en combinación con axitinib se basó en los resultados del estudio de Fase III JAVELIN Renal 101, en el que el nuevo esquema terapéutico mejoró significativamente la mediana de sobrevida libre de progresión en comparación con la terapia estándar, en más de cinco meses.
En dicha investigación, publicada en el New England Journal of Medicine11, la tasa de respuesta objetiva (reducción efectiva del tamaño del tumor) se duplicó en la población tratada con la nueva combinación en comparación con el grupo que recibió la terapia estándar (51,4% frente a 25,7%), con una mediana de seguimiento de la sobrevida global de 19 meses.

María Laura de la Fuente, gerente de comunicaciones de Merck, sintetizó que esta nueva terapia basada en dos drogas es el resultado de la alianza estratégica que ambos laboratorios sellaron hace cinco años para "impulsar programas conjuntos de investigación oncológica e inmunológica".

Argentina es el segundo país en el mundo –luego de los Estados Unidos- y el primero en Latinoamérica en contar con esta nueva alternativa terapéutica, que demostró reducir un 31% el riesgo de avance de la enfermedad o muerte(1).

El cáncer de riñón, con cerca de 5 mil nuevos casos cada año2, es el quinto más frecuente en Argentina, detrás del de mama, colon, próstata y pulmón.
El 90% corresponde a carcinomas de células renales (CCR), de los cuales entre un 20% y un 30% se diagnostica cuando la enfermedad se encuentra en etapas avanzadas, y entre quienes se detecta en forma precoz, un 30% desarrollará metástasis en el tiempo3,4,5,6.
Representa un cuadro complejo y agresivo para el que existe una necesidad insatisfecha de tratamientos de primera línea que retrasen la progresión de la enfermedad y ofrezcan un perfil de seguridad aceptable.

“Estamos hablando de una enfermedad seria, para la que hasta ahora disponíamos de pocas alternativas altamente efectivas para su abordaje. La llegada de este nuevo esquema terapéutico nos da la posibilidad de ofrecer a nuestros pacientes un tratamiento que está a la vanguardia de los últimos desarrollos mundiales”, señaló Juan Pablo Sade, médico oncólogo de la Unidad Genito-Urinaria del Instituto Alexander Fleming y del Hospital Universitario Austral.

“Es muy importante para la especialidad tener disponibles nuevas herramientas de probada eficacia que contribuyen al tratamiento de una difícil condición, como lo es el carcinoma de células renales en estadio avanzado. Sin ninguna duda, muchos pacientes en la Argentina podrán beneficiarse accediendo a este tratamiento”, sostuvo por su parte Juan José Zarbá, Jefe del Servicio de Oncología del Hospital Zenón Santillán de Tucumán.

Sade reconoció que se trata de un tratamiento "muy costoso porque debe ser suministrado por equipos integrados por muchos profesionales y con mucha estructura".
Leandro Casal, gerente de Merck, comentó que en Argentina ya son tres los pacientes que están recibiendo el tratamiento en virtud de negociaciones directas con los financiadores, de los tres segmentos del sistema; obras sociales, prepagas y público.
Sade detalló que avelumab se suminstra por via endovenosa cada 14 días y axitinib por vía oral cada doce horas.

El cáncer de riñón registra 400 mil casos en el mundo con 175 mil defunciones. En Argentina son alrededor de 4.800 casos con 2.300 muertes promedio.
El cáncer de riñón es una enfermedad de riesgo a partir de los 55 a 60 años y el tabaquismo incrementa de cuatro a cinco veces la posibilidad de contraerlo. También la obesidad es factor de riesgo.
Durante la conferencia el doctor Zarbá reiteró que son factores de riesgo para desarrollar cáncer renal[7] el tabaquismo, la obesidad y la hipertensión arterial.
Se diagnostica generalmente entre los 50 y los 70 años, con mayor predominancia en el sexo masculino (promedio 55 años[8]), y los principales síntomas que permiten sospecharlo son dolor persistente al costado del abdomen o en la espalda baja, un bulto en aquellas zonas, sangre en la orina, descenso involuntario de peso, pérdida de apetito, fiebre persistente no causada por una infección, fatiga y anemia[9].

Alrededor de la mitad de quienes viven con carcinoma de células renales avanzado no recibe tratamiento adicional después de la terapia de primera línea[10],[11] por razones que pueden incluir mal estado general de salud o efectos adversos a causa de su tratamiento inicial8,[12],[13].

El mecanismo de acción de la nueva combinación suma la actividad de avelumab, una droga perteneciente al grupo de las ‘inmunoterapias’, -inhibidor de las proteínas PD1 y PDL1 que actúa entrenando al sistema inmunológico para que reconozca y ataque a las células cancerígenas-, más axitinib -un agente que logra inhibir otra proteína (la tirosin quinasa) presente en unos receptores (del factor vascular de crecimiento del endotelio) implicados en el crecimiento tumoral y en la progresión metastásica del cáncer-. Particularmente, contribuye a frenar la formación de nuevos vasos sanguíneos que alimenten y permitan el crecimiento del tumor.

“Se ha demostrado fehacientemente que la actividad conjunta de ambas medicaciones logra una sinergia que permite alcanzar altas tasas de respuesta, muchas de ellas duraderas, con importantes resultados a favor de aquellos pacientes que transitan por este estadio de la enfermedad. Ofrece además mejor tolerancia que los anteriores tratamientos, lo que representa un beneficio en términos de calidad de vida”, consignó el doctor Sade.

“Los resultados del estudio JAVELIN ponen en evidencia claramente los beneficios de la nueva combinación, con valores contundentes tanto en términos de tasa de respuesta objetiva como en la reducción significativa de la progresión de enfermedad o muerte”, destacó el Dr. Zarbá, quien también es Profesor Adjunto de Oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, cansancio, hipertensión, dolor musculo-esquelético, náuseas, mucositis, eritrodisestesia palmo-plantar, disfonía, disminución del apetito, hipotiroidismo, erupción cutánea, hepatotoxicidad, tos, disnea, dolor abdominal y cefalea. Se produjeron reacciones adversas graves en el 35% de los pacientes que recibieron avelumab en combinación con axitinib1.

Acerca del carcinoma de células renales (CCR)

En 2019, se calcula que se diagnosticarán 73.820 nuevos casos de cáncer renal en Estados Unidos y aproximadamente 14.770 personas fallecerán por la enfermedad[14]. El CCR es la forma más frecuente de cáncer de riñón y representa alrededor del 2 al 3% de todos los casos de cáncer en adultos3,[15]. Entre un 20% y un 30% de los pacientes con cáncer de riñón se diagnostica por primera vez en estadio avanzado[16]. La tasa de sobrevida a cinco años en pacientes con CCR metastásico es de aproximadamente el 12%[17].

Acerca del estudio JAVELIN Renal 10111

El estudio de Fase III JAVELIN Renal 101 es un estudio aleatorizado (1:1), multicéntrico y abierto de avelumab en combinación con axitinib en 886 pacientes con carcinoma de células renales avanzado no tratado previamente, independientemente de la expresión tumoral de PD-L1 [población por intención de tratar (IDT)]. Se excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria o con problemas que precisaran inmunodepresión sistémica.

Los objetivos co-primarios fueron la sobrevida libre de progresión (SLP) evaluada mediante una Revisión Central Independiente Enmascarada (RCIE) utilizando los RECIST v1.1 y la sobrevida general (SG) en pacientes con tumores positivos para PD-L1 (nivel de expresión de PD-L1).

Si la SLP era estadísticamente significativa en pacientes con tumores PD-L1 positivos, se estudiaba en la población por intención de tratar. La razón de riesgo para la SLP en pacientes con tumores positivos para PD-L1 fue de 0,61 (IC del 95%: 0,48- 0,79).[18] La SLP y la SG en la población por intención de tratar, la respuesta global y la seguridad se incluyen como objetivos secundarios. El estudio sigue en seguimiento para evaluar la SG.

Acerca del programa de desarrollo clínico JAVELIN

El programa de desarrollo clínico de avelumab, conocido como JAVELIN, engloba al menos 30 programas clínicos y alrededor de 10.000 pacientes evaluados en más de 15 tipos tumorales diferentes. Además del CCR, estos tipos tumorales incluyen el cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica, el cáncer de cabeza y cuello, el carcinoma de células de Merkel, el cáncer de pulmón no microcítico y el carcinoma urotelial.

Acerca de avelumab

Avelumab es un anticuerpo humano específico para una proteína denominada PD-L1 o ligando 1 de muerte programada. Se ha diseñado para ejercer un efecto potencial en los sistemas innato y adaptativo. Mediante su unión a PD-L1, se considera que avelumab impide que las células tumorales utilicen la unión de PD1 y PDL1 para evadir la respuesta antitumoral inducida por los linfocitos.

Se ha demostrado que avelumab induce citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) in vitro. En noviembre de 2014, Merck y Pfizer anunciaron una alianza estratégica para el desarrollo y comercialización conjunta de avelumab.

A mediados de 2018, la ANMAT otorgó la autorización de comercialización condicional de avelumab como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células de Merkel (CCM) metastásico. Avelumab está aprobado actualmente en pacientes con CCM en más de 45 países de todo el mundo y la mayoría de estas aprobaciones son para una indicación amplia que no está limitada a una línea de tratamiento específica.

Avelumab en combinación con axitinib está indicado en Estados Unidos y ahora en la Argentina para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado. Las advertencias y precauciones especiales de uso de avelumab incluyen reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (como neumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopatías, nefritis y disfunción renal y otras reacciones adversas).

La Información para el Prescriptor enumera las reacciones adversas más frecuentes en pacientes con tumores sólidos, que incluyen cansancio, náuseas, diarrea, disminución del apetito, estreñimiento, reacciones relacionadas con la perfusión y pérdida de peso y vómitos.

Acerca de la Alianza Merck-Pfizer

La estrategia global de la alianza entre Merck y Pfizer les permite a las compañías beneficiarse de las fortalezas y capacidades mutuas y seguir explorando el potencial terapéutico de las inmunoterapias, como el anticuerpo anti-PD-L1 en investigación inicialmente descubierto y desarrollado por Merck. La alianza para inmuno-oncología permitirá que las dos compañías desarrollen y comercialicen la misma conjuntamente, y contribuirá al avance del anticuerpo PD-1 de Pfizer. La alianza se concentra en desarrollar programas clínicos internacionales de alta prioridad para investigar esta inmunoterapia como monoterapia, así como también en regímenes combinados, y aspira a encontrar nuevas formas de tratar el cáncer.

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[1] Información para prescribir aprobada por Disposición 7207/19. Especialidad medicinal autorizada por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica.

[2] https://www.argentina.gob.ar/…/inst…/estadisticas/incidencia

[3] Ljungberg B, et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update. Europ. Urology. 2019 Feb.

[4] Lucca I, de Martino M. Hofbauer SL et al. Comparison of the prognostic value of pretreatment measurements of systemic inflammatory response in patients undergoing curative resection of clear cell renal cell carncinoma. World Journal of Urology. 2015;33:2045-2052

[5] Haas NB, Manola J, Uzzo RG et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomized, phase 3 trial. Lancet. 2016; 387:2008-2016.

[6] Lam JS, Shvarts O, Leppert JT et al. Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk grup stratification system. Journal of urology. 2005; 174:466-472.

[7] Ridge C, Pua B and Madoff D. Epidem and Staging of Renal Cell Carcinoma. Seminars in Intervent. Radiol. 2014 Mar; 31(1): 3-8.

[8] International Kidney Cancer Coalition: What is Kidney Cancer? Available from: https://ikcc.org/…/09/1.IKCC_2017_factsheets_1_Web_300.PDF.…. Accessed March 2019.

[9] American Cancer Society: Kidney Cancer Signs and Symptoms. Available from: https://www.cancer.org/c…/kidney-cancer/detection-diagnosis- staging/signs-and-symptoms.html. Accessed March 2019.

[10] Motzer R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. The New England Journal of Medicine. 2018;378:1277-1290.

[11] Eichelberg C, et al. SWITCH: A Randomised, Sequential, Open-label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Sorafenib-sunitinib Versus Sunitinib-sorafenib in the Treatment of Metastatic Renal Cell Cancer. European Urology. 2015;68;837-847.

[12] Motzer R, et al. Phase II Randomized Trial Comparing Sequential First-Line Everolimus and Second-Line Sunitinib Versus First-Line Sunitinib and Second-Line Everolimus in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Journal of Clinical Oncol. 2014;32:2765-2772.

[13] Motzer R, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal Cell Carcinoma. The New England Journal of Medicine. 2019;380:1103-1115.

[14] American Cancer Society: What is Kidney Cancer? Available from: https://www.cancer.org/…/k…/about/what-is-kidney-cancer.html. Accessed May 2019.

[15] National Cancer Institute: SEER Cancer Stat Fact Sheets: Kidney and Renal Pelvis. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html. Accessed May 2019.

[16] Klatte T, Rossi SH, Stewart GD. Prognostic factors and prognostic models for renal cell carcinoma: a literature review. World Journal of Urology. 2018;36(12):1943-1952.

[17] Dolan DE, Gupta S. PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy. Cancer Control. 2014;21(3):231-237

[18] Motzer R, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal Cell Carcinoma. The New England Journal of Medicine. 2019;380:1103-1115. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1816047