Dupilumab demostró, en un año de tratamiento, reducir un 65% las exacerbaciones de asma en niños de 6 a 11 años con asma moderada a severa no controlada y  produjo una mejora rápida, sostenida y clínicamente significativa de la función pulmonar desde las dos semanas de tratamiento.[1]

- Uno de los investigadores que lideró el estudio clínico que le valió esta aprobación al medicamento es el argentino Jorge Máspero, médico especialista en Alergia e Inmunología Clínica, Director Médico de Fundación CIDEA. 

- El asma grave corresponde a los cuadros que no logran ser controlados adecuadamente con dosis elevadas de los tratamientos habituales.[2]

El asma afecta a más del 12% de los niños en nuestro país[3] y entre un 5 y un 10% de ellos presenta la variante grave de la enfermedad[4],[5], que corresponde a los cuadros que no logran ser adecuadamente controlados con dosis elevadas de los tratamientos habituales (corticoides inhalados en dosis máximas, sumados a uno o más broncodilatadores de larga duración).[6]

El asma grave representa mayor severidad de los síntomas, por lo que se asocia a peor calidad de vida, más ausentismo escolar, necesidad de mayor asistencia por parte de familiares o cuidadores, más visitas de urgencia a la guardia, más internaciones y un incremento sustancial de los costos asociados al cuidado de su salud.[7],[8],[9],[10],[11] 

Tal como describió Alejandro Teper, médico neumonólogo, Jefe del Centro Respiratorio del Hospital de Niños ‘Ricardo Gutiérrez’, “los pacientes con asma grave requieren utilizar varios medicamentos para poder controlar sus síntomas y, aun así, en muchas ocasiones no lo logran. Son niños que se hospitalizan frecuentemente, deben ausentarse de la escuela en muchas ocasiones y experimentan una limitación para realizar ejercicios físicos.

Para los pacientes con este grado de asma, existe una nueva opción terapéutica disponible en nuestro país, ya que la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aprobó el uso de dupilumab en niños de 6 a 11 años como tratamiento de mantenimiento complementario para el asma severa causada por el mecanismo denominado inflamación de tipo 2, que no se controla adecuadamente con dosis altas de corticoides inhalados, más otro medicamento para tratamiento de mantenimiento. Hasta el 85% de los niños con asma presentan inflamación de tipo 2.[12],[13],[14]

Este medicamento ya había demostrado beneficios en el tratamiento de adultos y de adolescentes entre 12 y 17 años con este tipo de asma, aprobación que obtuvo en 2021.

En el estudio clínico Liberty Asthma Voyage, el dupilumab, que es un anticuerpo monoclonal inyectable, demostró reducir hasta un 65% las exacerbaciones, que son episodios agudos, angustiantes e impredecibles de ataques de tos, falta de aire y sensación de opresión en el pecho, que pueden terminar en una internación.[15]

“Menos exacerbaciones representan una vida más tranquila y sin sobresaltos por el asma, pero también se traduce en menos necesidad de recurrir al uso de corticoides sistémicos, que suelen administrarse ante las urgencias cuando se debe acudir a la guardia. Esto es relevante porque está demostrado que más de dos cursos anuales de corticoides aumentan la posibilidad de contraer o agravar enfermedades crónicas como diabetes, osteoporosis, hipertensión arterial u obesidad, entre otras. Por lo tanto, debemos procurar nuevas estrategias que ayuden a evitar su uso frecuente”, explicó Jorge Máspero, médico especialista en Alergia e Inmunología Clínica, Director Médico de Fundación CIDEA, quien participó como investigador por Argentina del estudio Liberty Asthma Voyage.

Entre otros resultados de la investigación, se destaca también que casi 8 de cada 10 niños que recibieron dupilumab no experimentaron exacerbaciones en todo el año que duró el estudio, contra 6 de 10 entre los participantes que recibieron la terapia estándar.

Además, en ambas ramas del estudio, quienes recibieron dupilumab y en algún momento sufrieron exacerbaciones, habían logrado estar libres de ellas por más tiempo que el resto.

Controlar el asma para respirar mejor

Por otro lado, a las 12 semanas, los que recibieron dupilumab, además, habían mejorado la función pulmonar significativamente más que el resto.

“Existen pocos estudios clínicos de estas características en población pediátrica, pero dupilumab es el único medicamento biológico que demostró en estudios clínicos de fase 3 mejorar la función pulmonar en niños, lo que es consistente con lo que ya había demostrado en adolescentes y adultos. Es evidencia particularmente esperanzadora para niños a los que no veníamos logrando controlarles su asma", completó el doctor Máspero.

Los niños con asma moderada a severa pueden tener reducida su función pulmonar, lo que atenta contra el crecimiento normal de sus pulmones y eso puede generar dificultades respiratorias irreversibles, aumentando además sus chances de desarrollar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).[16],[17],[18],[19],[20]

Sobre este punto, el doctor Teper sostuvo que “no poder evitar este proceso crónico, conlleva a una limitación crónica del flujo aéreo. Dupilumab, a diferencia de los otros anticuerpos monoclonales, aumenta significativamente la función pulmonar. En el paciente se traduce en una mejor calidad de vida”.

Que es la inflamación de tipo 2

Es un proceso inflamatorio originado por el sistema inmunológico que ocasiona un incremento de la actividad de una serie proteínas conocidas como interleuquinas , predominantemente la IL-4, IL-5  e IL-13[21], que aumenta la secreción mucosa, obstruye las vías aéreas y genera hiperreactividad bronquial, originando las manifestaciones que experimentan los pacientes.[22],[23]

La existencia de inflamación de tipo 2 en un paciente se determina por la presencia de eosinófilos en sangre elevados (que son un tipo de células de nuestro sistema inmunológico) a través de un análisis de sangre y/o elevado el nivel de FeNO (óxido nítrico, que es un gas que producen las células involucradas en el desarrollo la inflamación pulmonar) y éste se determina rápidamente con un dispositivo que mide las partículas en aire exhalado, como el de la conocida espirometría.

Al respecto, el doctor Teper puntualizó que “los medicamentos que habitualmente se utilizan para controlar la enfermedad, como los corticoides inhalados, actúan modulando la respuesta inflamatoria, pero dupilumab actúa directamente bloqueando la cascada de la inflamación de tipo 2, logrando el subsecuente control de los síntomas. Además, una vez comenzado el tratamiento con este anticuerpo monoclonal es posible reducir las dosis de los otros medicamentos que el paciente se encuentra recibiendo”.

La inflamación de tipo 2 se da en otras enfermedades como la dermatitis atópica, la rinosinusitis con poliposis nasal y determinadas alergias alimentarias, condiciones que con frecuencia se manifiestan en simultáneo en una misma persona.

Acerca del Liberty Asthma Voyage Trial

Este estudio de fase 3, randomizado, a doble ciego y controlado con placebo, evaluó la eficacia y seguridad de dupilumab junto con la terapia estándar de mantenimiento de dosis media de corticoides inhalados con una segunda medicación de control, o dosis elevada de corticoides inhalados sin una segunda medicación de control.

El estudio incluyó 408 pacientes de 6 a 11 años con asma moderada a severa sin lograr un adecuado control. En esta investigación, el perfil de seguridad de esta medicación en la población pediátrica probó ser consistente con el demostrado previamente en adolescentes y adultos.

[1]Bacharier, L., Maspero, J., Katelaris, C. et al. Dupilumab in Children with Uncontrolled Moderate-to-Severe Asthma. NEJM 2021; 385:2230-2240. Link
[2] Asociación Americana de Alergia e Inmunología. Qué es el asma grave. Link
[3] Salmun N. Kohan M. Neffen H. et al. Incidencia del Asma en la población escolar argentina. Estudio multicéntrico. Archiv.Argent.Alerg. Inmunol. Vol.25.6,1994:276. Link.
[4] Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. ERJ 2014;43:343-373.
[5] Ramratnam SK, Bacharier LB, Guilbert TW. Severe asthma in children. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:889-898.
[6] Asociación Americana de Alergia e Inmunología. Qué es el asma grave. Link
[7] Godard P, Chanez P, Siraudin L, Nicoloyannis N, Duru G. Costs of asthma are correlated with severity: a 1-yr prospective study. ERJ 2002;19:61-67.
[8] Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med 2018;378:2475-2485.
[9] Fleming L, Murray C, Bansal AT, et al. The burden of severe asthma in childhood and adolescence: results from the paediatric U-BIOPRED cohorts. ERJ 2015;46:1322-1333.
[10] Bellin MH, Osteen P, Kub J, et al. Stress and quality of life in urban caregivers of children with poorly controlled asthma: a longitudinal analysis. JPHC 2015;29:536-546.
[11] Nunes C, Pereira AM, Morais-Almeida M. Asthma costs and social impact. Asthma Res Pract 2017;3:1-1.
[12] Gandhi NA, Bennett BL, Graham NMH, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35-50.
[13] Tran TN, Zeiger RS, Peters SP, et al. Overlap of atopic, eosinophilic, and T2-high asthma phenotypes in a general population with current asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116(1):37-42.
[14] Robinson D, Humbert M, et al. Revisiting T2-high and T2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clin Exp Allergy. 2017;47(2):161-175.
[15]Bacharier, L., Maspero, J., Katelaris, C. et al. Dupilumab in Children with Uncontrolled Moderate-to-Severe Asthma. NEJM 2021; 385:2230-2240. Link
(16] Tai A, Tran H, Roberts M, et al. The association between childhood asthma and adult chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2014;69:805-810.
[17] McGeachie MJ, Yates KP, Zhou X, et al. Patterns of growth and decline in lung function in persistent childhood asthma. N Engl J Med 2016;374:1842-1852.
[18] McGeachie MJ. Childhood asthma is a risk factor for the development of COPD. Curr Opin Allergy Clin Immunology 2017; 17:104-109.
[19] Tagiyeva N, Devereux G, Fielding S, et al. Outcomes of childhood asthma and wheezy bronchitis: a 50-year cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:23-30.
[20] Hayden LP, Cho MH, Raby BA, Beaty TH, Silverman EK, Hersh CP. Childhood asthma is associated with COPD and known asthma variants in COPDGene: a genome-wide association study. Respir Res 2018;19:209-209.
[21] Robinson D, Humbert M, Buhl R, et al. Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clin Exp Allergy 2017;47(2):161-175.
[22] Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat & severe asthma in adolescent and adult patients, 2020. Link. Accessed April 13, 2020
[23] Bai TR, Vonk JM, Postma DS, Boezen HM. Severe exacerbations predict excess lung function decline in asthma. Eur Resp J. 2007;30(3):452- 456