La ANMAT aprobó la primera y única terapia basada en marcadores biológicos TKI de ALK para el tratamiento de un específico de cáncer denominado Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP) en estadio avanzado, que se podrá utilizar luego fracasen otras terapias.

La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) aprobó un nuevo tratamiento para pacientes adultos con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP) metastásico positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés), que tienen progresión de la enfermedad después de haber recibido tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI, por sus siglas en inglés) de ALK de primera y/o segunda generación.

Este grupo de pacientes podrá contar por primera vez en Argentina con una nueva opción segura y eficaz como alternativa a la quimioterapia.

La nueva droga, denominada lorlatinib, corresponde a un desarrollo del laboratorio Pfizer y en opinión de los especialistas representa un avance revolucionario de la ciencia que podría traducirse en beneficios significativos para los pacientes con este subtipo de cáncer de pulmón.

La nueva medicación de Pfizer recibió la aprobación, entre otros, por parte de los países que conforman la Unión Europea, mientras que en los Estados Unidos fue autorizada en el marco del ‘Programa de Aprobación Acelerada’ de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por su sigla en inglés), en función de la respuesta tumoral y la duración de la misma.

“A partir de ahora, un grupo de pacientes que no tenía otras opciones luego de recibir tratamiento con este tipo de inhibidores, ahora podría disponer de una nueva alternativa terapéutica disponible en la Argentina, que demostró alcanzar importantes beneficios”, afirmó Claudio Martín, médico oncólogo, Jefe de Oncología Torácica del Instituto Alexander Fleming.

En Argentina, el cáncer de pulmón es el de mayor mortalidad, por encima de los de colon, mama, páncreas y próstata y el cuarto en incidencia, con alrededor de 11 mil nuevos casos por año, lo que representa el 9,3% del total de casos de cáncer.[i]

El tipo de cáncer de pulmón denominado ‘de células no pequeñas’ representa entre el 80% y el 85% de los casos de cáncer de pulmón, de los cuales entre el 3% y el 5% corresponden a la mutación ALK.[ii]

En Argentina, ese porcentaje asciende a 6,1%.[iii] Las personas con cáncer de pulmón ALK positivo poseen un perfil diferente al de los demás pacientes con cáncer de pulmón: es más probable que sean mujeres, que la enfermedad se manifieste antes de los 50 años de edad y que nunca hayan fumado o hayan fumado poco.[iv]

La falta de conocimiento acerca del cáncer de pulmón constituye también un desafío importante. En general, existe poca conciencia acerca de la enfermedad, sus causas y síntomas, lo que muchas veces demora el diagnóstico. Cerca del 85% de los casos de cáncer de pulmón en América Latina se diagnostican en una etapa avanzada.[v]

Al mismo tiempo, el estigma que relaciona la enfermedad con el tabaquismo puede disuadir a las personas que presentan síntomas de buscar ayuda médica.[vi] Sin embargo, cerca del 36% de los casos de cáncer de pulmón son causados por factores diferentes al consumo de tabaco[vii], incluyendo la contaminación, el gas radón residencial y la presencia de arsénico en el agua.

En cuanto al tratamiento del cáncer de pulmón ALK+, si bien la progresión de la enfermedad es prácticamente inevitable, el reto consiste en incrementar las tasas de supervivencia por hasta alrededor de cinco años. La mayoría de los tumores desarrollan resistencia a los tratamientos iniciales y esto lleva a que los pacientes tal vez deban buscar una segunda y hasta una tercera línea de tratamiento en el plazo de uno a tres años.[viii],[ix],[x] En el pasado, no se contaba con opciones eficaces después del fracaso de la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de ALK de primera y segunda línea, por lo que se debía proceder con la quimioterapia, con sus efectos secundarios impactando en la calidad de vida de los pacientes.

Lorena Lupinacci, médica oncóloga de planta de la sección de oncología clínica del Hospital Italiano de Buenos Aires, afirmó que “hasta hace poco tiempo eran pocas las alternativas terapéuticas con que contábamos para este tipo de cáncer de pulmón: básicamente cirugía, quimioterapia y radiación, o combinaciones de éstas”.

“En los últimos años la incorporación de los inhibidores de la tirosina quinasa de ALK de primera y segunda generación han traído luz al pronóstico en ese grupo de pacientes. Con la llegada de lorlatinib, sin dudas dispondremos de una nueva alternativa de tratamiento muy eficaz que abre una gran esperanza para estos pacientes”, vaticinó Lorena Lupinacci.

Lorlatinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa de linfoma anaplásico (ALK por su sigla en inglés) de tercera generación, dirigido al espectro más amplio de mutaciones con resistencia secundaria relacionada con ALK producto de tratamientos anteriores.[xi]

Destinado a pacientes que presentan progresión de la enfermedad después de recibir TKI de ALK de segunda generación, lorlatinib fue diseñado específicamente para tratar mutaciones que los TKI de ALK de segunda generación no han logrado tratar.

El cáncer de pulmón ALK positivo también tiene mayores probabilidades de propagarse al cerebro, el cual está protegido por una barrera altamente selectiva, llamada barrera hematoencefálica.

Las metástasis cerebrales están presentes en hasta un 25% de los pacientes al momento del diagnóstico y hasta un 60 % después de 3 años.[xii]

Lorlatinib atraviesa esta barrera y alcanza las células tumorales del cerebro, por lo que brinda otra línea de tratamiento innovador para los pacientes con cáncer de pulmón ALK positivo, con progresión de la enfermedad.[xiii]

En los últimos años, la ciencia ha determinado que existen distintos tipos de cáncer de pulmón, definidos por perfiles de marcadores biológicos únicos.

Esto significa que, aunque pueda parecer que dos pacientes tengan el mismo tipo de cáncer, es posible que respondan de manera diferente a igual tratamiento.

“Los estudios de marcadores biológicos, determinados por los análisis de muestras tumorales, han cambiado la forma de analizar, diagnosticar y tratar el cáncer de pulmón, lo que demuestra la importancia de personalizar los medicamentos que se utilizan para tratar el cáncer de pulmón según el marcador biológico específico de cada paciente”, detalló Lupinacci.

“A ese respecto, ya se han desarrollado tres generaciones de inhibidores TKI de ALK. Cada generación es más potente, más selectiva y tiene mayor penetración en el cerebro que la anterior”, añadió la doctora Lupinacci.

Peter Czanyo, Fundador y Presidente de la "Fundación Pacientes de Cáncer de Pulmón" (FPCP) puso foco en la necesidad de trabajar para poder disponer de todos los dispositivos necesarios para mejorar el acceso y destacó la importancia de la prevención primaria y, sobre todo, de la prevención secundaria.

“Como ex paciente de cáncer de pulmón y en representación de la Fundación, pienso que el foco de los esfuerzos debe estar en la concientización y en las responsabilidades tanto del sistema como de las personas, para poder aprovechar ésta y otras novedades terapéuticas de la mejor manera”, propuso Peter Czanyo.

El presidente de la Fundación FPCP analizó que “el escenario de hoy para el cáncer de pulmón es muy diferente al que yo enfrenté, es muy esperanzador ver cómo surgen alternativas para los diferentes casos”.

“Entendemos la importancia de los test moleculares para poder conocer cada tumor, eso es necesario que esté disponible. Además, confiamos en que la herramienta del screening contribuirá a reducir sensiblemente los tiempos de acceso al diagnóstico y eso es lo que va a determinar mejoras en el pronóstico a favor de los pacientes", afirmó.

Un 40,3% de los pacientes tratados con Lorlatinib después de un inhibidor de segunda generación experimentaron al menos una disminución parcial, o incluso completa, de sus tumores.[xiv]

Sin un tratamiento de tercera línea, la supervivencia media para los pacientes con cáncer de pulmón ALK positivo en estadio IV es de 6,8 años.[xv] Lorlatinib podría permitir que los pacientes tengan al menos 6,9 meses más de supervivencia sin progresión, después de recibir tratamientos con TKI de ALK de primera y/o segunda generación.[xvi]

Además, pacientes tratados con la nueva droga presentaron una importante mejora en su bienestar físico, emocional y social, incluido el alivio de los síntomas del cáncer de pulmón.[xvii]

“Estos resultados son muy apreciados por los pacientes y sus familiares, y obviamente por los médicos especialistas, que estamos poco acostumbrados a este tipo de respuestas en el tratamiento de una enfermedad oncológica tan severa. Se abre una alentadora esperanza y vemos con beneplácito la llegada de esta nueva droga a las herramientas terapéuticas disponibles”, agregó el doctor Martín.

Con la disponibilidad de lorlatinib, Pfizer ahora cuenta con medicamentos para tratar a pacientes con tres tipos de cáncer de pulmón definidos por marcadores biológicos: traslocaciones de ALK, mutaciones en el gen EGFR y fusiones de ROS1. Esto representa un gran avance para los pacientes con diversas necesidades en evolución en varios marcadores biológicos para el cáncer de pulmón.

A través del estudio CROWN en fase 3, Pfizer continúa investigando el potencial de Lorlatinib para el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón ALK positivo.

El estudio compara el uso de lorlatinib y crizotinib como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón ALK positivo, con un pronóstico alentador respecto a la mejora en la sobrevida libre de progresión.

Acerca de lorlatinib

Lorlatinib es un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) que ha demostrado estar muy activo en modelos preclínicos de cáncer de pulmón que albergan reordenamiento cromosómico de ALK. Se desarrolló específicamente para inhibir las mutaciones tumorales que presentan resistencia a otros inhibidores de ALK y para atravesar la barrera hematoencefálica.

Lorlatinib obtuvo la aprobación en la UE en monoterapia como tratamiento para pacientes adultos con CPCNP avanzado positivo para ALK y que tienen progresión de la enfermedad después de: recibir alectinib o ceritinib como primera terapia con TKI de ALK; o  crizotinib y por lo menos otro TKI de ALK.

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[i] Ministerio de Salud de la Nación. Instituto Nacional del Cáncer. Estadísticas – Incidencia. Link
[ii] Garber K. ALK, lung cancer, and personalized therapy: portent of the future? J Natl Cancer Inst. 2010; 102:672-675.
[iii] Maria Verzura et al. Analysis of EML4-ALK rearrangement in non-small cell lung cancer in Argentina. Annals of Diagnostic Pathology 34 (2018) 77–81.
[iv] Fred R. Hirsch, Bojan Zaric, Ahmed Rabea, Sumitra Thongprasert, Nirush Lertprasertsuke, Mercedes Liliana Dalurzo y Marileila Varella-Garcia. “Biomarker Testing for Personalized Therapy in Lung Cancer in Low- and Middle-Income Countries”. Recuperado de https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_175243
[v] The Economist Intelligence Unit, El cáncer de pulmón en América Latina: es hora de dejar de mirar hacia otro lado, 2018.
[vi] Lisa Carter-Harris, “Lung Cancer Stigma as a Barrier to Medical Help-Seeking Behavior: Practice Implications”, Journal of the American Association of Nurse Practitioners, 2015.
[vii] Nabil Tachfouti et al, “Mortality attributable to tobacco: review of different methods”, Archives of Public Health, 2014.
[viii] Información de prescripción de Alecensa. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2017.
[ix] Información de prescripción de Zykadia. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; 2017.
[x] Información de prescripción de Xalkori. Nueva York, NY: Pfizer, Inc.; 2016.
[xi] Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133.
[xii] Makoto Nishino et al. Brain metastases in oncogene-driven non-small cell lung cancer. Vol 8, Supplement 3 (November 2019): Translational Lung Cancer Research (Targeted Therapies in NSCLC: An Evolving Landscape)
[xiii] Referencia: Benjamin J. Solomon et al Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19: 1654–67
[xiv] Camidge et al Intracranial and Extracranial Efficacy of Lorlatinib in the Post Second-Generation poster 1487PD presented at ASCO 2019
[xv] Pacheco, Jose M. et al. Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage IV ALK-Rearranged Non–Small Cell Lung Cancer Journal of Thoracic Oncology, Volume 14, Issue 4, 691 – 700.
[xvi] Lorviqua Summary of Product Characteristics. Sandwich, GB: Pfizer, Inc.; 2018.
[xvii] Peters, S et al. Impact of lorlatinib on patient-reported outcomes in patients with advanced ALK-positive or ROS1-positive non-small cell lung cancer. 2020 Jun; 144:10-19. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.02.011. Epub 2020 Mar 10. PMID: 32344248. Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344248/