El capítulo argentino de la Red Bioética (Redbioética), propuso que se anule la inscripción automática en Argentina de aquellas drogas aprobadas por el mecanismo acelerado de la FDA y de otras agencias reguladores de los países desarrollados.

El pedido surge como resonancia local de la polémica aprobación de la FDA del medicamento Aduhelm (aducanumab) de Biogen para la Enfermedad de Alzheimer.

Esta aprobación mediante un mecanismo excepcional fue considerada controversial en Estados Unidos, ya que los ensayos clínicos arrojaron resultados contradictorios sobre su eficacia.

El capítulo argentino para la Red Bioética reclamó que para las drogas aprobadas en cualquier país por la vía acelerada se imponga “la obligatoriedad de presentar a la ANMAT la documentación necesaria para la evaluación de la seguridad, eficacia, calidad y valor terapéutico de los productos aprobados bajo aquella modalidad”.

En un documento titulado “El controvertido régimen de aprobación acelerada en los países centrales y el carácter de espectadores pasivos y no autónomo de los países latinoamericanos”, se subraya “la violación a los principios de precaución, justicia, no maleficencia y autonomía”, a propósito de la aprobación de Aduhelm en Estados Unidos.

La controversia se agravó a continuación de la aprobación, cuando Biogen anunció que el precio de lista de Aduhelm será de 56 mil dólares el tratamiento.

Redbioética recordó que “el Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA que evaluó los datos concluyó que no hay evidencias suficientes para respaldar la eficacia del tratamiento y votó en contra de su aprobación”.

Biogen puede solicitar la aprobación de su medicamento en Argentina invocando el decreto 150/92 que concede el registro automático de todo medicamento aprobado previamente en alguno de los diez países desarrollados incluidos en el listado anexo. Ese decreto de la primera presidencia de Carlos Menem sigue vigente.

Documento completo:

A PROPÓSITO DE LA APROBACIÓN DEL ADUCANUMAB

En la Guía para la Industria del año 2014 desarrollada para la aprobación expedita de nuevas drogas y productos biológicos para condiciones serias, la FDA (Food and DrugAdministration) explicita las condiciones para lo que se denomina “Aprobación Acelerada” : 

1) Un producto para una afección grave o potencialmente mortal

2) Se determinó que el producto tiene un efecto sobre un punto final sustituto que razonablemente prediga el beneficio clínico; o un punto final clínico que pueda medirse antes que produzca una situación de morbilidad irreversible o la mortalidad;  u otro beneficio clínico teniendo en cuenta la gravedad, rareza, o prevalencia de la condición y la disponibilidad o falta de tratamientos alternativos,

3) para las drogas a las que se les concedió aprobación acelerada se les requiere ensayos en durante la comercialización (fase IV) confirmatorios, que verifiquen y describan el efecto anticipado referido a la morbilidad irreversible o la mortalidad u otro beneficio clínico.

Dos puntos problemáticos se plantean en lo arriba enunciado:

La expresión punto final sustituto que razonablemente prediga el beneficio clínico; o un punto final clínico que pueda medirse antes que la produzca una situación de morbilidad irreversible o la mortalidad: una correlación entre una variable sustituta (marcador biológico o evento clínico) y un punto final clínico relevante no necesariamente significa que al modificar mediante una droga la variable sustituta se produzca una variación del punto final clínico relevante.  Una droga antiarrítmica o hipoglucemiante o hipocolesterolémica puede potencialmente producir, en la práctica, mayor mortalidad por efectos adversos que no fueron contemplados con la simple medición de la variable sustituta.  También es posible que el efecto de la droga experimental en la variable sustituta sea relevante clínicamente en un momento de la evolución de la enfermedad y no en otro (por ejemplo en una etapa pre-sintomática y no cuando los síntomas ya son evidentes y que, al mismo tiempo, en la etapa sintomática, los efectos adversos superen a los beneficios en relación a la etapa pre-sintomática).

Las drogas con aprobación acelerada deberán confirmar el beneficio supuesto en la etapa de comercialización.  Esto no significa otra cosa que las drogas con aprobación acelerada, cuya eficacia clínica no está probada, no pueden considerarse medicamentos en el sentido descripto tal como lo describe la OMS: “toda preparación o producto farmacéutico empleado para la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad o estado patológico, o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien se le administra”. Por tanto, mientras el beneficio clínico deba ser probado siguen siendo drogas experimentales administradas bajo el supuesto de efectividad.

Se entiende que este régimen se desarrolló con dos motivos:

1) Desde la perspectiva de los pacientes con enfermedades graves fue y es incrementar las drogas disponibles que potencialmente puedan beneficiarlos 

2) Desde la perspectiva de la industria farmacéutica abaratar los costos de investigación trasladando los mismos a la etapa de comercialización e incrementar los beneficios al lograr una colocación anticipada del producto en el mercado usufructuando durante más tiempo el derecho de propiedad intelectual (de probarse el beneficio terapéutico o de haber lucrado con una droga experimental durante muchos años a pesar de carecer de eficacia)

Desde una perspectiva bioética, se violentan varios principios: a) los de precaución y no maleficencia , que obliga a actuar con cautela cuando no puede ponderarse adecuadamente la relación riesgos-beneficios; b) el de no maleficencia en el sentido social: al obligar a la sociedad a incurrir en gastos en tratamientos de eficacia no probada; c) el de justicia: al  desatender y no indicar procedimientos  probados en población sana o pacientes que los requieren por limitación de recursos; d) al violar el principio de autonomía pues el paciente puede creer que se le está administrando un medicamento cuando en realidad se le está indicando una droga experimental (de eficacia y seguridad no probados) por la que está pagando él o un tercero.

A PROPÓSITO DEL ADUCANUMAB Y EL REGIMEN DE APROBACIÓN ACELERADA

El 7 de junio la FDA anunció la aprobación de Aducanumab para tratar personas con Enfermedad de Alzheimer mediante el régimen de aprobación acelerada.

Basados en que se trata de una enfermedad grave y prevalente (condición 1), que la droga actúa disminuyendo las placas de amiloide en el cerebro (variable sustituta) y que tendría un rol fisiopatológico en el desarrollo de la enfermedad (condición 2), se presume una eficacia terapéutica a ser probada en la fase IV (condición 3).

Sin embargo, estas consideraciones se dieron luego que dos estudios (el ENGAGE y el EMERGE) que se realizaron en pacientes con DETERIORO COGNITIVO MENOR Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER LEVE, con confirmación de las placas de amiloides mediante TOMOGRAFÍA DEEMISIÓN DE POSITRONES, mostraron resultados clínicos contradictorios:  uno no mostró ningún beneficio y el otro un beneficio clínico irrelevante en el subgrupo de pacientes con dosis altas (en todos los casos la enfermedad continuó progresando pero en un subgrupo progresó un poco y sólo un poco  más lentamente); si bien ambos estudios mostraron una reducción del número de placas de amiloide.

En relación a la seguridad, ambos estudios mostraron eventos adversos: 30 a 40% mostraron anomalías en las placas de amiloide reveladas con estudios de resonancia nuclear magnética cerebral (edema y microhemorragias) y una mayor suspensión de la participación en el estudio por efectos adversos, estadísticamente significativo, en los grupos bajo la droga experimental que en los controles.

En relación al precio directo del tratamiento, se calcula una cifra mayor a 50 mil dólares paciente año.

El Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA que evaluó los datos concluyó que no hay evidencias suficientes para respaldar la eficacia del tratamiento y votó en contra de su aprobación. Tampoco apoyó su aprobación el grupo de estadística de la misma institución que evaluó los datos.

Sin embargo, en una decisión controvertida la FDA consideró que podía aprobarse en forma acelerada, lo que motivó la renuncia de algunos miembros de la Comisión arriba mencionada y que se decidiese llevar a cabo una auditoría interna. Enotro orden, la FDA aprobó el aducanamub para todo paciente con Alzheimer cuando los dos estudios mencionados solamente incluyeron pacientes con compromiso cognitivo menor o mínimo y Enfermedad de Alzheimer leve.  El escándalo que se desató obligo a la FDA a revisar este criterio de indicación.

En ese marco, dado los cuestionamientos científicos y también éticos que pueden hacerse a dicha decisión, debemos plantearnos los alcances que tiene el decreto 150/92 respecto al carácter “automático” del registro de estudios aprobados y comercializados en los países del anexo 1, que ingresan al mercado con la condición de “acelerados” con la condición de comprobar su beneficio en la fase IV.

ASPECTOS JURÍDICOS DE LA INSCRIPCIÓN AUTOMÁTICA (ART. 4 DECRETO 150/1992)

Para la ley nacional de procedimientos administrativos, (Ley 19549 artículo 10), por regla el silencio de la administración pública debe interpretarse como negativa, y sólo mediando disposición expresa puede otorgársele sentido positivo. (Ratificado en varios fallos de la Corte Suprema de Justicia de la Nación Maruba S.C.A. Empresa de Navegación Marítima, 1998, Fallos, 308: 618).

El silencio como expresión positiva de voluntad debe ser interpretada en forma restrictiva, aparece como algo sumamente peligroso: un instrumento que ampara la realización lícita de una actividad sometida a control, sin que este control se realice efectivamente; esto es, sin que la actividad del particular aparezca reconciliada con la legalidad mediante el acto catártico y sacramental de la autorización administrativa (CSJN, LA LEY, 1991-D, 148)

Mediante el art. 4 del Decreto 150/1992, que fija las Normas para el registro, elaboración, fraccionamiento, prescripción, expendio, comercialización, exportación e importación de medicamentos, se estableció que “…Las especialidades medicinales autorizadas para su consumo público en el mercado interno en al menos uno de los países que se indican en el Anexo I del presente decreto, podrán inscribirse para su importación en el Registro de la autoridad sanitaria nacional.

Del texto se deduce entonces que dicha inscripción tendrá carácter automático.

CRÍTICAS:

El art. 4 del Decreto 150/1992, debió de poseer jerarquía jurídica igual o superior a la norma que regula la actividad, en el caso la Ley 16.463 de medicamentos. Por ello solo por ley debió darse la excepción en forma expresa para posibilitar registros de carácter tácito y automático.

Asimismo, este registro automático tiene limitaciones en función a los valores constitucionales y convencionales derivados de los principios de la bioética, que están en juego. El art. 4 del decreto 150/92 merecería reproche constitucional porque su contenido refiere a una actividad en la que el Estado tiene deberes concretos de tutela en atención a la protección de derechos fundamentales, derivados de la dignidad de las personas, mucho más en situaciones controvertidas como es el caso de aprobación acelerada de nuevas drogas experimentales.

Por este motivo proponemos, en principio, que se anule el carácter automático de la inscripción en el caso de drogas aprobadas por el mecanismo acelerado en los países del anexo 1 del decreto en cuestión, estableciendo en esos casos la obligatoriedad de presentar a la ANMAT la documentación necesaria para la evaluación de la seguridad, eficacia, calidad y valor terapéutico de los productos aprobados bajo aquella modalidad.